Сульбутиамин
Sulbutiamin (капсулы)

Систематическое (ИЮПАК) название: 2-метилпропаноат
Применение: пероральное
Период полураспада: 5 часов
Выделение: почечное
Синонимы: Arcalion, Bisibuthiamine, Enerion, Youvitan
Формула: C₃₂H₄₆N₈O₆S₂
Мол. масса: 702,89 г/моль

Сульбутиамин (торговая марка: Arcalion) является синтетическим производным тиамина (витамина В1). В качестве димера двух модифицированных молекул тиамина, это соединение является липофильным, и обладает большей способностью пересекать гематоэнцефалический барьер, чем тиамин. Сульбутиамин увеличивает уровни тиамина и тиамина фосфатных эфиров в головном мозге. Препарат был открыт в Японии, при попытке разработать более полезные производные тиамина, поскольку существовала гипотеза, что увеличение липофильности тиамина приведет к улучшению фармакокинетических свойств. Хотя клиническая эффективность Сульбутиамина до сих пор не доказана, это соединение является единственным веществом, используемым для лечения астении, поскольку оно селективно воздействует на области заболевания. Помимо использования в качестве средства для лечения хронической усталости, Сульбутиамин может применяться для улучшения памяти, снижения психо-поведенческого торможения, а также для лечения эректильной дисфункции. При применении Сульбутиамина в терапевтических дозах, развитие побочных эффектов маловероятно. Данный препарат доступен для покупки без рецепта в качестве пищевой добавки. Сульбутиамин является синтетической молекулой, состоящей из двух молекул тиамина (витамин В1), связанных вместе серной группой, является хорошим средством для уменьшения утомляемости, особенно связанной с инфекцией.

Другие названия: аркалион, энерион, бизибутиамин, ювитан Не путать с сибутрамином (препарат, направленный на подавление аппетита) Является разновидностью ноотропных препаратов.

История Сульбутиамина тесно связана с изучением тиамина в Японии. Дефицит тиамина вызывает расстройство нервной системы под названием бери-бери. До двадцатого века бери-бери было широко распространено в Японии и других азиатских странах в связи с популярностью белого риса в качестве основного продукта питания. Связь между авитаминозом и питанием была впервые отмечена хирургом по имени Takaki Kanehiro. Дополнительная работа привела к открытию тиамина, который был выделен в 1926 году и синтезирован в 1936 году. Создание научно-исследовательского Комитета Витамина B в Японии привело к дополнительному научному исследованию свойств тиамина и его производных. 
Первым открытым липофильным производным тиамина был аллитиамин, который был выделен из чеснока (Allium sativum) в 1951 году. Аллиатимин является производным аллил дисульфида. После открытия аллитиамина, при попытке создания веществ с лучшими фармакокинетическими свойствами, было синтезировано несколько дополнительных производных тиамина. Тиамин не способен проникать через плазматическую мембрану, поскольку он имеет положительно заряженный фрагмент тиазол. Вместо этого его необходимо транспортировать через плазматические мембраны при помощи носителей с высоким сродством, при этом скорость транспортировки является низкой. Сульбутиамин преодолевает плохую биодоступность тиамина при пероральном приеме, потому что это соединение обладает высокой липофильностью. Все еще не ясно, когда именно он был впервые синтезирован, однако самое раннее упоминание о нем в литературе датировано 1973 годом.

Сульбутиамин применяется для лечения астении. Астения - это заболевание, характеризующееся хронической усталостью, происхождение которое является церебральным, а не нервно-мышечным. Исследования показали, что Сульбутиамин эффективен в облегчении симптомов астении. В исследовании 1772 пациентов с инфекционным заболеванием и астеническими симптомами, Сульбутиамин принимали в дополнение к антибактериальным средствам в течение 15 дней. Число больных, у которых полностью исчезли все астенические симптомы, составляло 916. Другое исследование показало, что Сульбутиамин эффективен при облегчении астении у пациентов, перенесших простую черепно-мозговую травму. Тем не менее, все еще не определена клиническая эффективность Сульбутиамина для лечения усталости. В исследовании постинфекционных больных, страдающих хронической усталостью, Сульбутиамин не продемонстрировал устойчивых преимуществ по сравнению с плацебо. Тем не менее, авторы этого исследования позволяют предположить, что необходимы дополнительные исследования, чтобы повысить потенциальную полезность Сульбутиамина в лечении хронической усталости.

Несколько исследований показали, что Сульбутиамин улучшает память через потенцирование холинергической, дофаминергической и глутаматергической трансмиссии. При введении Сульбутиамина мышам, они демонстрировали лучшие результаты в тестах на оперантное обучение и в тестах объектного распознавания. Сульбутиамин также уменьшает амнезическое действие Дизоцилпина и улучшает память у больных шизофренией. Недавно было доказано, что Сульбутиамин улучшает повседневную активность у пациентов при ранней и умеренной стадии болезни Альцгеймера при использовании в сочетании с ингибитором ацетилхолинэстеразы. В рандомизированном двойном слепом исследовании пациентов с болезнью Альцгеймера, сочетание Сульбутиамин и Донепезилом улучшал эпизодическую память и ежедневную активность лучше, чем комбинации Донепезила и плацебо.

Было показано, что Сульбутиамин снижает психо-поведенческое торможение: боязливость, робость, избегание и настороженность относительно новых стимулов обычно встречаются у лиц, страдающих от застенчивости или депрессии. В исследовании пациентов, страдающих от большого депрессивного расстройства и сопутствующего психо-поведенческого торможения, пациенты, получавшие Сульбутиамин в течение четырех недель (600 мг в сутки) демонстрировали значительно меньшую недееспособность, чем пациенты в группе плацебо относительно всех аспектов психо-поведенческого торможения (аффективного, когнитивного, эмоционального, поведенческого). Сульбутиамин не имеет антидепрессивного эффекта, и обе группы были сопоставимы по безопасности данных (в частности, прием Сульбутиамина не связан с неадекватным поведением, в том числе попытками самоубийства или маниями). Авторы пришли к выводу, что Сульбутиамин уменьшает психо-поведенческое торможение, наблюдаемое при большом депрессивном расстройстве и может, таким образом, «облегчить реабилитацию больных в их социальном, профессиональном функционирования и семейной жизни».

Согласно одному недавнему исследованию, Сульбутиамин эффективен для лечения психогенной эректильной дисфункции. Двадцать пациентов с психогенной эректильной дисфункцией принимали Сульбутиамин в течение тридцати дней. После окончания лечения, у шестнадцати пациентов наблюдалось улучшение в эректильной функции.

Сульбутиамин представляет собой молекулу, которая состоит из двух молекул тиамина (В1), связанных вместе, подобно пиритинолу, который состоит из двух молекул пиридоксина (В6), связанных вместе. Сульбутиамин также известен, как изобутирил тиамин дисульфид, а торговое название – эреон или аркалион; наиболее часто используется при общей слабости (нейрологической и миопатической), а также для лечения соматической и психической заторможенности. Хотя сульбутиамин и не обладает психостимулирующими свойствами, он воздействует централизованно (на мозг).¹⁾

Сульбутиамин синтезируется из тиамина, эстерифицируется²⁾ после открытия тиазольного кольца тиамина и димеризации дисульфидной составляющей.

Ввиду своей липофильности (растворения в жире), сульбутиамин быстрее тиамина достигает мозга посредством системного кровотока. В обоих случаях, после введения инъекции сульбутиамина (16мг/кг) и тиамина (15,4мг/кг) наблюдалось увеличение плазменного уровня тиамина без воздействия на сыворотку крови тиамин дифосфатом (что говорило о действии сульбутамина как витамина и о его способности биотрансформироваться в тиамин in vivo). На протяжении долговременного исследования на крысах с использованием инъекций сульбутиамина (52мг/кг) и тиамина (50мг/кг) ежедневно на протяжении 2 недель, было выявлено, что, несмотря на разные дозировки, сульбутиамин повышал общую циркуляцию тиамина, уровни дифосфат циамина и монофосфат тиамина в 2,41 раза активнее, чем сам тиамин. В других органах (гиппокампе, мозговом веществе, мозжечке, коре головного мозга и почках) уровень тиамин трифосфата повышался только под влиянием сульбутиамина, который увеличивал общее содержание тиамина лучше, чем сам тиамин во всех органах, исключая гиппокамп. ³⁾

Согласно одному из исследований, сульбутиамин способен защищать нейронные клетки (в гиппокампе) от недостатка в них кислорода/глюкозы. В ходе данного эксперимента для выявления клеток, погибших от кислородной/глюкозной недостаточности, использовался протокол окрашивания, и было выявлено, что без введения сульбутиамина погибло в 6,1 раз больше клеток, чем при введении 50мкм препарата. Нарушение синаптической трансмиссии, возникающей из-за недостатка нутриентов, сохранялась с сульбутиамином, процент сохранности составил 25,1+/-2,21%, 47,3+/-3,11% с концентрацией в 1, 10, 50мкм, (исходный показатель подразумевал 100%) в то время, как в группе, которая не принимала сульбутиамин, данный показатель составил 12,8+/-9,8%.

В ходе 6 недельного исследования с участием людей, больных диабетом второго типа и диабетической нейропатией, которые принимали 400мг сульбутиамина ежедневно выявилось, что наблюдались снижения признаков и симптомов (чрезмерная чувствительность, парестезия, боли и слабости) лишь в сравнении с обычным состоянием пациентов, в сравнении с действием плацебо, эффект был одинаков (посему считается, что улучшений как таковых не было). ⁴⁾ Улучшения наблюдались при электрофизических измерениях, сюда относились скорость проводимости нервов и электрический вызванный ответ моторных функций.

Наблюдалась положительная глутаминергическая и дофаминергическая трансмиссия в передних регионах коры, особенно в префронтальной и поясной коре, где происходит формирование решений и стратегий к действиям. Дозировка составляла 12,5мг/кг сульбутиамина ежедневно на протяжении 2 недель, отмечалось уменьшение в каинатных рецепторах описанных выше областей, а также уменьшение уровня допамина, хотя и без изменений в структуре допаминового рецептора. Не было замечено изменений в допаминергических и глутаминергических рецеторах, прилежащих к ядру, а при рассмотрении модели недостаточности глюкозы/кислорода отмечеалось, что при 1, 5, и 50мкм сульбутиамин воздействует на чувствительность нейронов в гиппокампе.

При испытаниях на животных, 300мг/кг сульбутиамина на протяжении 10 дней увеличили натрийзависимый холин в гиппокампе на 10,1% в сравнении с гуммиарабиком. ⁵⁾

У белых мышей 14-16 недель от роду с пероральным приемом 300мг/кг с 5% гуммиарабиком на протяжении 10 дней величилась память (выявлено в ходе различных заданий); согласно данному исследованию, изменений в определении своего местоположения не наблюдалось, однако были улучшения в ретенции, что привело к увеличению производительности. Инъекции сульбутиамина в 12,5 и 25мг/кг ежедневно на протяжении 9 недель не улучшили производительность в заданиях типа ОВНСО (в лабиринтах), а при 12,5мг сульбутиамина наблюдались погрешности в шифровании. При введении дизоциплина (антагонист N-метил-D-аспарата, вызывающий амнезию) в ходе заданий типа ОВНСО, сульбутиамин уменьшал у мышей последствия амнезии и сохранял производительность. ⁶⁾ Сульбутиамин улучшал память при распознавании объектов у мышей при введении инъекций в 12,5 и 25мг/кг на протяжении 9 недель.

В ходе исследований хронической постинфекционной усталости с использованием 400-600мг сульбутиамина ежедневно на протяжении 28 дней отмечалось, что у обеих групп (по 400 и по 600мг) уменьшения усталости уступали эффекту плацебо, однако в случае с группой, в которой принималось 600мг сульбутиамина, результаты были практически одинаковы. В ходе похожего исследования с большим количеством людей (без контрольных подгрупп, и все были уведомлены об эффектах препарата) сообщалось лишь об одном случае с симптомами усталости при принятии 400мг сульбутиамина за завтраком ежедневно на протяжении 15 дней наряду с лечением против инфекции, с другой стороны, астенические симптомы были снижены в 51,7% процентах случаев. Также отмечались улучшения у 91,37% людей (60 человек) больных множественным склерозом, 74,13% испытуемых заявляли, что улучшения были действительно «существенными», раздражительность при усталости также пропадала. ⁷⁾

В ходе одного из исследований выявилось, что у пациента с баполярным расстройством сульбутиамин вызывал зависимость. Пациент принимал высокие дозы антипсихоцитов (оланзапин и галоперидол (20мг), бензодиазепины диазепама и темазепан (40мг и 10мг), 10 мг биперидена, неизвестные дозировки литиума и карбамазепина) и сообщал, что сульбумиамин в 600мг помогал ему чувствовать себя сильнее и защищеннее. ⁸⁾ В ходе одного из испытаний на обезьянахс применением большой дозы сульбутиамина (300мг/кг ежедневно на протяжении 10 дней) выявилось, что сульбутиамин способен влиять на сердечный ритм (усиливая эффект бодрствования и сокращая вторую фазу сна, однако увеличивая первую и не влияя на фазу быстрого сна). Данные эффекты начали проявляться через 2-5 дней после начала курса.

Прием 400мг сульбутиамина на протяжении 6 недель не выявил уменьшения глюкозы в крови или HbA1c у людей со вторым типом диабета.

Ввиду взаимодействий прооксидации и эксайтотоксичностью при глаукоме, таймин не улучшал состояние пациентов с глаукомой, ⁹⁾ инъекции тиамина улучшали четкость зрения, ¹⁰⁾ а также исследовалось взаимодействие сульбутиамина с клетками сетчатки. ¹¹⁾ Исследование in vitro с использованием RGC-5 (подобные нейроцитам) клеток выявило, что сульбутиамин способен сохранять клеткам жизнь вне сыворотки крови, а 10мкм сульбутиамина были также эффективны, как 10мкм тролокса, и данный эффект был заметен уже при 1мкм; данное защитное воздействие было связано с секвестированием увеличения супероксидных и пероксидных радикалов, без влияния на гидроксильные радикалы, а также с относительным увеличением глутатиона.

По крайней мере в одном из исследований было выявлена, что сульбутиамин способен бороться с психогенной эректильной дисфункцией, показатели улучшений согласно Международному индексу эректильной дисфункции составили от 17,5 до 24,8. ¹²⁾

Сульбутиамин - это липофильная молекула, которая способна пересекать гематоэнцефалический барьер лучше тиамина. Его метаболизм в головном мозге приводит к увеличению уровней тиамина и эфиров тиамин фосфата. Хотя точный механизм действия Сульбутиамина неизвестен, препарат, как полагают, действует через усиление активности ретикулярной активирующей системы, которая является центром возбуждения и мотивации в мозге. Сульбутиамин усиливает холинергическую активность в гиппокампе. Вещество также усиливает глутаматергическую активность в префронтальной коре за счет сокращения плотности каинатных глутаматных рецепторов, что может наблюдаться в ответ на модуляции интрасинаптического глутамата. Координация центральной глутаманергической передачи является вероятным объяснением действия Сульбутиамина по улучшению памяти. В дополнение к воздействию на холинергическую и глутаматергическую передачу, препарат снижает высвобождение дофамина в префронтальной коре, увеличивая плотность D1 дофаминовых рецепторов через компенсаторный механизм. Модуляция дофаминергической передачи также может способствовать действию Сульбутиамина на улучшение памяти. Возможным объяснением его фармакодинамики является повышение доступности тиамин трифосфата (ThTP). Хотя неизвестна полная физиологическая роль ThTP, это вещество является неотъемлемой составляющей синаптосомальных мембран, участвует в фосфорилировании белков и активирует каналы хлорида. Активация каналов хлорида при помощи ThTP может участвовать в модуляции рецепторного связывания.

Источник: Лайфбио.вики